作者: 喀露藍     2017-08-22

成纖維細胞生長因子(FGFs)通過作用于其受體(成纖維細胞生長因子受體，FGFRs)，在許多生理過程中發揮重要作用，如胚胎形成、創傷修復、血管生成等。近年來，越來越多的證據表明FGFRs是某些癌癥的驅動基因，并且以“細胞自治”的方式維持腫瘤細胞的惡性特征，通過誘導促有絲分裂和生存信號、促進腫瘤細胞侵襲轉移、促進上皮間質轉化、促進血管生成及參與腫瘤復發耐藥作用作為癌基因參與腫瘤發生發展進程的多重步驟，但也有研究證實FGFR信號在某些腫瘤類型中具有抑制腫瘤的功能。這些研究結果使得FGFRs成為越來越具有吸引力的癌癥治療新靶點。

FGFR屬于受體酪氨酸激酶家族(RTKs)，含有四種受體亞型(FGFR-1，2，3 和4)。FGFRs的結構如圖1包含了細胞外結合區域，跨膜區域和細胞內的酪氨酸激酶區域。正常組織細胞中，FGFs在Klotho和HSPG共同作用下與FGFR形成復合體，導致FGFR構象改變，胞內的酪氨酸激酶區域自磷酸化激活下游信號通路(如圖2)，調控細胞增殖、分化和轉移，其中MAPK信號通路主要跟FGFR介導的細胞增殖和轉移相關，而PI3K/AKT信號通路主要跟細胞的運動性和存活相關，而FGFR信號失調導致癌癥的發生發展、增殖、存活及轉移。

圖1 FGFR結構圖

圖2 FGFR的相關信號通路

小分子酪氨酸激酶抑制劑通過阻斷胞內激酶與ATP結合的活性，阻斷細胞增殖信號。FGFR4的小分子抑制劑可分為泛FGFR和FGFR4特異性小分子抑制劑。由于FGFR1、FGFR2、FGFR3激酶域的結構相似，現階段研發的針對這三個激酶的抑制劑效果相差不大。然而，FGFR4激酶域與FGFR1-3激酶域存在一定差異，因此許多能有效抑制FGFR1-3的抑制劑對FGFR4效果不佳。如CH5183284和AZD4547等進入臨床I期或者II期小分子抑制劑對FGFR1-3的選擇性(IC50 <10 nmol/L)遠高于FGFR4。而JNJ-42756493和LY2874455是少數對FGFR1-4具有同等高效抑制效果的泛FGFR小分子抑制劑，其IC50均達到個位數納摩爾級別。在AZD4547的臨床Ⅰ期試驗中，AZD4547對FGFR基因擴增的鱗狀非小細胞肺癌患者顯示強腫瘤殺傷活性，且在80mg的劑量下有很好耐受性。而Ponatinib治療FGFR異常的晚期肺鱗癌患者的臨床Ⅱ/Ⅲ期試驗因不良反應而終止。

為了提高小分子抑制劑對FGFR4激酶域的選擇性并減少不良反應，諾華公司的FGFR4選擇性抑制劑FGF401能特異性靶向FGFR4，治療其過表達的肝癌等惡性腫瘤。H3生物醫藥公司的FGFR4特異性抑制劑H3B6527對FGF19基因擴增的細胞具有強抗腫瘤活性，且在小鼠和猴的動物模型中沒有膽汁酸相關的不良反應。最近，藍圖醫藥研發并報道了一個全新的、高選擇性的、不可逆結合的FGFR4小分子抑制劑BLU9931，IC50為3nmol/L。其選擇性比作用于FGFR1/2/3分別高297、184和50倍。相比于BLU9931，臨床上治療肝癌的標準藥物索拉菲尼的抑制效果較差，且導致小鼠體重下降。而BLU9931治療組未出現小鼠體重下降的不良反應。此外，藍圖醫藥的另一個FGFR4特異性的抑制劑BLU554也進入臨床I期試驗，治療FGFR4過表達的肝癌和膽管癌。

近年來，FGFR靶向藥物作為研究熱點，已經有不少新藥處于臨床階段，以下對幾種活性較好的小分子抗腫瘤FGFR抑制劑進行了概括。

藥物名稱：AZD4547

化學結構：

靶點：FGFR1/2/3

適應癥：實體瘤和非小細胞肺癌

原研公司：AstraZeneca

研發階段：Phase III

活性：AZD4547是一種選擇性FGFR抑制劑，作用于FGFR1/2/3的IC50值為0.2nM/2.5 nM/1.8nM，對FGFR4、VEGFR2 (KDR)的活性較弱，對IGFR、CDK2和p38幾乎沒有活性。

藥物名稱：BLU554

化學結構：

靶點：FGFR4

適應癥：肝細胞癌與膽管癌 

原研公司：Blueprint Medicines

研發階段：Phase I

活性：BLU-554是一種有效的FGFR4抑制劑，作用靶點為FGFR4。成纖維細胞生長因子受體4 (FGFR-4)是一種人體內由FGFR-4基因編碼的蛋白，屬于成纖維細胞生長因子受體家族的成員，該家族各成員間的氨基酸序列在進化過程中高度保守，FGFR1-4彼此間具有不同的配體親合性和組織分布。一個完整的受體蛋白包含由3個免疫球蛋白樣結構域組成的細胞外結合區域、一個疏水性跨膜區段、一個細胞內酪氨酸激酶區域。細胞外結合區域與成纖維細胞生長因子相互作用，引發下游信號傳導，最終影響細胞分裂和分化。FGFR-4基因包含18個外顯子，雖然存在選擇性剪切，但是沒有證據表明該蛋白的IgIII區域的C端與FGFR1-3存在差異。

藥物名稱：H3B-6527

化學結構：

靶點：FGFR4

適應癥：肝癌

原研公司：H3 Biomedicine

研發階段：Phase I

活性：H3B-6527是一種高選擇性的FGFR4抑制劑，對FGF19擴增細胞系和小鼠具有良好的抗腫瘤活性。

藥物名稱：BLU-9931

化學結構：

靶點：FGFR4

適應癥：肝癌    

原研公司：Blueprint Medicines

研發階段：Phase I

活性：BLU9931是第一個選擇性的FGFR4小分子抑制劑，IC50值為3nM；對FGFR1/2/3的活性較弱(IC50 > 150nM)。與FGFR家族其它成員及激酶相比，BLU9931對FGFR4具有明顯的選擇性。對于由擴增導致FGF19過表達的HCC腫瘤移植小鼠模型、及FGF19 mRNA過表達但無FGF19擴增的肝臟腫瘤移植小鼠模型，BLU9931均表現出顯著的抗腫瘤活性。約三分之一表達FGF19和FGFR4及其協同受體klothoβ (KLB)的HCC患者對FGFR4抑制劑的治療產生有效應答。

藥物名稱：FGF401

化學結構：

靶點：FGFR4

適應癥：肝癌      

原研公司：Novartis

研發階段：Phase II

活性：FGF-401是一種FGFR4抑制劑，如專利WO2015059668A1中化合物實例83所述，對FGFR4的IC50為1.9 nM。FGF-401開發用于實體瘤的治療，處于臨床1/II期研究階段，用于FGFR4 和KLB表達陽性的實腫瘤和肝細胞肝癌的治療。

藥物名稱：ARQ-087

化學結構：

靶點：FGFR2

適應癥：肝內膽管細胞癌和膀胱癌

原研公司：Arqule

研發階段：Phase II

活性：ARQ087是一種處于研究階段、口服的多激酶抑制劑，用于激酶FGFR家族的抑制，對FGFR2遺傳學改變、包括融合的活性作用已證實。在一項生物標記物指導的臨床1/2期研究中，ARQ087對伴有FGFR2融合的目標患者表現出良好的臨床效果，FDA和EMA已授予其此類疾病治療的孤兒藥資格。

以FGFR為靶點的小分子藥物的開發吸引了大量藥物化學工作者的關注，并持續推動著該靶點作用機制及臨床應用研究的快速發展。雖然FGFR抑制劑正在蓬勃的發展，但仍面臨著許多的挑戰。第二代FGFR抑制劑單一抑制作用的特點，雖然減少了第一代多靶點RTKs抑制劑產生的惡心、無力、心血管等方面的不良反應，但正是由于其單一作用可能會引起突變耐藥的現象，且這方面的報道越來越多，其中包括正處于臨床研究的AZD-4547對FGFR3 V555M突變的KMS-11骨髓瘤細胞耐藥，所以怎樣能夠突破這些耐藥限制的研究將成為下一階段FGFR抑制劑研究的重點。比如可否通過聯合用藥，選擇不同作用靶點的藥物聯合FGFR抑制劑達到延緩或阻斷耐藥產生的策略， 或研制出如PRN-1371、ARQ-087那樣的不同作用機制的“第三代”FGFR抑制劑等。這些都將成為大家將來對FGFR抑制劑研發和關注的重點。

參考文獻：

[1] 張靜，李曉莉，王萌，等. 成纖維細胞生長因子受體-癌癥治療新靶點[J]. 現代生物醫學進展，2015，15(17): 3393-3397.

[2]伍代朝，陳林，陳永恒，等. 靶向FGFR4的抗腫瘤藥物研究進展[J].腫瘤防治研究，2017，44(1): 61-65.

[3] Fan J，Dai Y，Shao J，et al. Design，synthesis and biological evaluation of pyrazolylaminoquinazoline derivatives as highly potent pan-fibroblast growth factor receptor inhibitors[J]. Bioorg Med Chem Lett，2016，26 (11): 2594-9.

[4] Zhao G，Li WY，Chen D，et al. A novel，selective inhibitor of fibroblast growth factor receptors that shows a potent broad spectrum of antitumor activity in several tumor xenograft models[J].Mol Cancer Ther，2011，10 (11):2200-10.

[5] Repana D，Ross P. Targeting FGF19/FGFR4 pathway: A novel therapeutic strategy for hepatocellular carcinoma[J]. Diseases，2015，3 (4):294-305.

[6] Gavine PR，Mooney L，Kilgour E，et al. AZD-4547: an orally bioavailable，potent，and selective inhibitor of the fibroblast growth factor receptor tyrosine kinase family [J]. Cancer Res，2012，72: 2045−2056.)

[7] Neil Bifulco，et al. Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor. PCT Int.Appl. (2015)，WO 2015061572 A1 20150430.

[8] Dimitra Repana et al. Targeting FGF19/FGFR4 Pathway: A Novel Therapeutic Strategy for Hepatocellular Carcinoma.Diseases 2015，3，294-305.

[9] Hagel M，Miduturu C，Sheets M，et al. First selective small moleculeinhibitor of FGFR4 for the treatment of hepatocellular carcinomas with an activated FGFR4 signaling pathway[J]. Cancer Discov，2015，5 (4): 424-37.

[10] WO2015059668A1.

[11] 黎曉龍，邱瑞，李玨，等. 小分子抗腫瘤 FGFR 抑制劑與 FGFR 蛋白的作用關系研究及研發進展[J]. 藥學學報，2016，51(11): 1689−1697.

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